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CMDE | 顱內彈簧圈注冊審查指導原則(征求意見稿)

CMDE | 顱內彈簧圈注冊審查指導原則(征求意見稿)

2023-12-28

引言

器審中心發布 顱內彈簧圈注冊審查指導原則(征求意見稿)

顱內彈簧圈注冊審查指導原則(征求意見稿)

本指導原則旨在指導注冊申請人對顱內彈簧圈產品注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則是對顱內彈簧圈注冊申報資料的一般要求,注冊申請人需依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用,需具體闡述理由及相應的科學依據,并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員參考使用的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,也不作為法規強制執行,需在遵循相關法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發展,本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于在神經介入手術中治療顱內動脈瘤及其他神經血管異常的彈簧圈系統,通常由彈簧圈和輸送系統組成。用于治療外周血管病變的彈簧圈、含可降解材料或動物源性材料的彈簧圈或者其它有特殊設計的彈簧圈不屬于本指導原則范圍,但可參考本指導原則適用部分。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求,同時宜符合以下要求:

(一)監管信息

1.產品名稱

顱內彈簧圈的名稱宜使用中文表述,命名需符合《醫療器械通用名稱命名規則》,可參考《醫療器械分類目錄》、國家標準、行業標準中的通用名稱,或參考《無源植入器械通用名稱命名指導原則》《神經和心血管手術器械通用名稱命名指導原則》等相關規范性文件的要求制定。產品名稱的核心詞為“顱內彈簧圈”,特征詞可根據解脫方式(如“電解脫”“機械解脫”“熱熔解脫”“水解脫”)和結構特點(如“帶纖維毛”“帶凝膠芯”)等確定。

2.分類編碼

根據《醫療器械分類目錄》,分類編碼為13-06-08。管理類別為Ⅲ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

顱內彈簧圈注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進行,并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素,如:

(1)解脫方式:機械解脫彈簧圈、電解脫彈簧圈、熱熔解脫彈簧圈、水解脫彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。

(2)結構特點:帶凝膠芯的彈簧圈與不帶凝膠芯的彈簧圈、帶纖維毛的彈簧圈與不帶纖維毛的彈簧圈宜劃分為不同的注冊單元。

(3)空間結構:二維彈簧圈(如螺旋形彈簧圈)與三維彈簧圈(如球形彈簧圈、鉆石形彈簧圈等)可劃分為同一注冊單元。

4.型號規格

需提供產品各型號規格的劃分原則。存在多種型號、規格的產品,需明確各型號、規格的區別,建議采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表,對各種型號、規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。

5.結構及組成

需提供所含組件描述(包括配件)、植入部件材料、解脫方式、滅菌方式及貨架有效期信息。

(二)綜述資料

1.器械及操作原理描述

(1)闡述產品工作原理/作用機理。

(2)明確產品所有組成部分,包括一起銷售的配件。描述各部件在產品中的功能、各組件連接方式等。如解脫方式為電解脫或熱熔解脫等涉及有源部件的彈簧圈,明確建議配合使用的彈簧圈解脫器電源輸出參數以及物理連接方式,若解脫器已上市,提供解脫器型號及注冊證編號。

(3)提供產品詳細的結構圖示(包括配件)。提供彈簧圈空間結構圖,包括抗解旋絲和纖毛的位置及分布,若有差異宜分別明確。提供解脫位置放大細節圖,說明解脫機理和解脫具體過程,提供解旋的過程描述。提供輸送系統分層分段結構圖示和關鍵位置剖面圖。圖示中標注部件名稱及關鍵尺寸測量位置,如初級圈直徑、彈簧圈直徑/第一圈直徑、彈簧圈長度、輸送系統直徑、輸送系統長度等。對于表面有涂層的,需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍,對于由申請人自行涂覆的涂層,還應描述涂層的涂覆方式。

(4)明確產品所有部件組成材料的中文化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準(如適用)及材料供應商等基本信息,包括涂層及制造過程中使用的焊接劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供,并與產品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。若產品組成材料為混合物,還應明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結構采用分層/分段結構設計的,如彈簧圈輸送系統采用多層結構設計且不同節段材料不同,應逐層/逐段分別進行描述。對于與人體直接或間接接觸的材料,還需提供原材料的入廠質控標準及入廠檢驗報告。對于首次應用于醫療器械的新材料,需提供該材料適合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的相關研究資料。

(5)明確申報的所有型號規格并提供型號規格劃分依據。建議以表格的方式明確彈簧圈空間構型、關鍵尺寸及允差信息(三維彈簧圈直徑可測量第一圈直徑),若不同型號規格具有不同的作用(如成籃、填塞、收尾,如適用)應分別明確。

2.產品的適用范圍、適用人群、禁忌證

(1)適用范圍:明確產品適用范圍,明確目標用戶及操作該產品應當具備的技能/知識/培訓;說明預期與其組合使用的器械。

(2)適用人群:明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。

(3)禁忌證:明確說明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

3.包裝說明

提供與滅菌方法相適應的最初包裝的材料信息,有牌號和商品名的建議明確。建議明確包裝形式,提供產品初包裝結構示意圖,標明初包裝尺寸信息,并明確與產品一起銷售配件的包裝情況。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

4.參考的同類產品或前代產品的情況

提供參考的已上市同類產品或前代產品(如有)的信息,闡述申報產品的研發背景和目的。對于同類產品,應當說明選擇其作為研發參考的原因。建議以對比表的形式,說明申報產品與參考產品(同類產品或前代產品)在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同,必要時可結合圖片、圖表進行說明。如與參考產品存在差異,宜結合差異及安全有效清單要求,分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。

(三)非臨床資料

1.產品技術要求

產品技術要求可參考YY/T 1748《神經血管植入物 顱內彈簧圈》等相關標準,結合產品設計特征及臨床應用來制訂,同時還需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。

(1)產品型號規格及其劃分說明

明確產品型號規格,闡明各型號規格間的區別及劃分說明,型號規格的表述應在全文保持一致。

(2)性能指標

性能指標應不低于產品適用的國家標準/行業標準,接受標準建議與性能研究資料中保持一致。產品性能指標可參考附件表1制定,如有不適用條款,申請人應在申報資料中說明理由。如產品有特定設計,申請人還應根據產品設計特征設定相應的性能指標,并將其列入產品技術要求。

若電解脫彈簧圈預期通過在血液內發生電解反應實現解脫,建議參照GB 9706.1以及YY 9706.102的要求,在產品技術要求中增加相應條款(如電氣絕緣圖、電氣安全特征等)。

(3)檢驗方法

產品的檢驗方法應根據技術性能指標設定,檢驗方法宜優先采用國家標準/行業標準中的方法。標準檢驗方法不適用時提交單獨文件說明。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明。

(4)附錄

建議申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及制造材料信息。如需與解脫器等有源部件配合使用的產品,應明確解脫部位的材料、截面積等信息以及配合使用的彈簧圈解脫器的要求(如型號等)。

2.產品檢驗報告

提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。建議逐項分析各檢測項目的典型型號規格,所檢驗型號規格應是能夠代表本注冊單元內其他型號規格的典型產品,當申報產品包括多個型號規格,需綜合考慮申報產品的原材料、結構組成、包裝方式、滅菌方式、生產工藝和預期用途等影響因素,單獨的型號不能完全覆蓋時,應選擇其他型號進行相關性能的補充性檢測。如采用自檢報告,應按照《醫療器械注冊自檢管理規定》提交相關資料。

3.產品性能研究

(1)說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據,提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果,結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法,應提供相應的依據和/或方法學驗證資料。

(2)提供性能研究資料。性能研究應采用終產品,選擇典型型號規格,研究項目所用樣品數量宜適當,同時結合風險和傷害情況確定數量,適用時對驗證結果進行統計學分析。若受試驗條件等因素影響,未使用終產品時,需提供合理性分析,確認未對試驗結果及結論產生影響。

性能研究項目宜考慮但不限于附件表1所列項目。對于表1列舉的項目中,如有不適用項,應說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標,應將其列入產品技術要求。申請人可根據具體產品特性,考慮需增加的性能研究項目。

性能研究資料至少包括以下內容:

(1)研究項目、接受標準及確定依據。

(2)研究項目的具體試驗方法。

(3)典型型號規格及選擇依據,不同研究項目選擇的典型型號規格不同時,應分別明確。

(4)研究項目所用樣品數量及確定依據,每個研究項目應分別明確樣品數量,對于需要結合統計學考慮樣品數量的研究項目宜明確樣品數量確定依據。

(5)研究結果及分析、研究結論。如為定量指標,宜采用數值表示結果,提供測試值總結。

研究項目、接受標準、選擇的型號規格、樣品數量建議列表明確。

針對電解脫或熱熔解脫等與有源醫療器械配合使用的彈簧圈,需對產品電學相關性能進行研究,關注點如下:

(1)如適用,建議對電流加熱時可能造成的組織熱損傷進行風險分析,并提供相關的驗證資料。

(2)建議補充產品連接解脫器的電氣安全、電磁兼容研究資料,并在產品技術要求中增加GB 9706.1、YY 9706.102的相關要求。

4.生物學特性研究

參照《醫療器械注冊申報資料要求及說明》(國家藥品監督管理局公告2021年第121號附件5)要求提供生物相容性評價報告,終產品中預期與患者直接或間接接觸的部分,均需要進行生物學評價。

彈簧圈一般由彈簧圈和輸送系統組成,彈簧圈屬于與循環血液持久接觸的植入器械,輸送系統屬于與循環血液短期接觸的外部接入器械,注冊申請人需按照GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列現行標準進行生物相容性評價。根據GB/T 16886.1-2022,建議考慮的生物學評價終點為:(1)彈簧圈:細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、植入反應、溶血、體內/半體內血栓(可結合動物試驗評價)、遺傳毒性、致癌性;(2)輸送系統:細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、溶血、凝血、血小板激活、血液學、體內/半體內血栓(可結合動物試驗評價)、遺傳毒性。

若生物學評價后確定需要開展生物學試驗的,注意生物學試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過程,樣品應包括所有與人體接觸的材料,不與人體直接或間接接觸的部件不宜包含在取樣中。

對于首次應用于醫療器械的新材料,應提供該材料適合用于人體的安全性相關研究資料,評價生物學風險。(可吸收不適應)

5.滅菌工藝研究

明確滅菌工藝(方法和參數)和無菌保證水平(SAL)。彈簧圈的無菌保證水平(SAL)需達到10-6。參考GB 18279《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產品滅菌 輻射》系列標準等,提供滅菌確認報告。若滅菌使用的方法容易出現殘留,如環氧乙烷滅菌,應當明確殘留物信息及采取的具體處理措施,參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學評價第7部分:環氧乙烷滅菌殘留量》等,明確各殘留物(如環氧乙烷、2-氯乙醇等)殘留量接受標準及其確定依據,并提供相關研究資料。

6.臨床前動物試驗

參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則》確定是否需要在活體動物上進行動物試驗,如需開展,可參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分:試驗設計、實施質量保證》設計動物試驗。

7.穩定性研究

可參考《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則》對彈簧圈貨架有效期和包裝完整性進行研究。

貨架有效期的驗證試驗通??煞譃榧铀俜€定性試驗和實時穩定性試驗。若注冊申報時僅完成加速穩定性研究,分析產品是否適用于加速老化,若適用,可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由鉑鎢合金、不銹鋼等熱穩定性較好材料制成的產品,一般可采取加速穩定性試驗支持產品注冊。老化方案和報告中需明確具體老化條件,如實時老化溫度、濕度、時間;加速老化溫度、濕度、環境溫度(TRT)、時間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時間點及各項目樣品數量的確定依據和相關研究資料。

貨架有效期驗證項目包括產品自身性能和包裝系統性能兩方面。產品自身性能驗證需選擇與彈簧圈貨架有效期密切相關的物理、化學、無菌等項目,具體可參考附件表1,如有不適用條款,申請人應說明理由。涉及產品生物相容性可能發生改變的產品,需進行生物學評價。包裝系統性能驗證根據適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無約束包裝抗內壓破壞、微生物屏障等試驗。注意應對老化后的包裝系統性能進行驗證。

產品包裝完整性除考慮儲存條件外,還需考慮運輸條件,根據適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統性能。

(四)臨床評價資料

注冊申請人可參考《彈簧圈系統同品種臨床評價注冊審查指導原則》對顱內彈簧圈開展臨床評價。  

(五)產品說明書和標簽樣稿

按照《醫療器械說明書和標簽管理規定》、YY/T1748 《神經血管植入物 顱內彈簧圈》要求編制產品說明書和標簽樣稿,并宜結合臨床評價結果對產品的適用人群和適用部位進行詳細描述。對于帶有涂層的產品,建議參考《帶有潤滑涂層的血管介入器械注冊審查指導原則》針對涂層增加相關警告、明確相關注意事項及準備步驟,并對可能的不良事件進行警示。說明書中關于產品性能特征的描述不應超出研究資料及產品技術要求,不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。

型號規格的表述應與產品技術要求保持一致。

儲存和運輸條件不應超出產品貨架有效期驗證范圍。

說明書中需明確的信息:

1.配合使用的微導管尺寸信息。

2.若配用解脫器的彈簧圈,應明確配合使用的解脫器生產制造商、型號以及解脫器配合使用注意事項。

3.根據提交的研究資料明確MRI兼容性信息。

(六)質量管理體系文件

申請人應當按照《醫療器械注冊申報資料要求及說明》(國家藥品監督管理局公告2021年第121號附件5)要求提交相關質量管理體系文件。

三、參考文獻

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[3]《醫療器械說明書和標簽管理規定》(原國家食品藥品監督管理總局令第6號)[Z].2014.
[4]《醫療器械通用名稱命名規則》(原國家食品藥品監督管理總局令第19號)[Z].2016.
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[10]《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》(國家藥品監督管理局通告2022年第8號)[Z].2022.
[11]《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分:決策原則(2021年修訂版》(國家藥品監督管理局通告2021年第75號)[Z].2021.
[12]《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分:試驗設計、實施質量保證》(國家藥品監督管理局通告2021年第75號)[Z].2021.
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[20] YY/T 0681《無菌醫療器械包裝試驗方法》系列標準[S].
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